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      類别:社會新聞發布人:聯迪發布時間:2017-05-11

      今天,《自然醫學》雜志上刊登了一個有關癌症的裡程碑式臨床研究[1]!美國最好的癌症中心之一,紀念斯隆凱特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,簡稱MSK)的研究人員利用他們獨有的腫瘤檢測技術MSK-IMPACT對超過10000名晚期癌症患者進行了基因測序,這是目前轉移性癌症患者中最大規模的腫瘤測序研究[2]。

      研究中患者的癌症類型分布基于測序結果,有1000多名患者參與了個性化的臨床治療實驗。現在,研究人員不但可以确定癌症的類型和擴散程度,還能知道是哪些突變驅動着癌細胞,然後幫助患者選擇最可能起效的療法。

      這項研究共包括10945例腫瘤樣本,來自10336名患者。研究的通訊作者,遺傳學家Michael Berger博士說:“這項研究代表了MSK在臨床測序領域的一個‘高潮’,對我們來說,這前10000多名患者是一項大投資,我們通過他們建立了‘數據庫’,其中有巨大的可挖掘潛力,這前10000名患者是我們的一個裡程碑。”[3]

      Michael Berger博士MSK-IMPACT(Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets)是一個更加全面的癌症測序技術。目前,常規針對癌症的測序隻在少數幾種癌症中進行。相比之下,MSK-IMPACT适用于任何腫瘤類型,而且還能夠檢測到罕見的突變以及其他關鍵的遺傳變異[4]。這種檢測是腫瘤精準治療的一個重要組成部分,靈活、全面的鑒定治療中可靶向的基因。

      MSK-IMPACT基于二代測序技術,它并不是對腫瘤的全基因組或蛋白編碼基因進行測序,而是以過去的癌症研究為基礎,确定了341個重要的“癌基因”。研究人員對患者這些基因上所有的重要區域都進行了測序,可以檢測到基因上所有蛋白編碼區突變、拷貝數變化(CNAs)、啟動子突變和基因組重排。MSK的病理學系主任David S. Klimstra博士認為,這使得研究人員能夠更全面的了解患者的“遺傳變異”情況[5]。

      從檢測到出具報告的流程示意圖首先,研究人員比較了MSK-IMPACT與全外顯子組測序(WES)的差别,通過對樣本的檢測,他們發現至少有9%的癌症相關突變是WES沒有檢測到的。而且,MSK-IMPACT能夠檢測到的一些很重要的,基因組重排導緻的“融合基因”,WES也是檢測不到的。研究人員在1597名患者(15%)中都檢測到了融合基因,其中最常見的分别是TMPRSS2-ERG、EGFRvIII、EML4-ALK和EWSR1-FLI1。

      而後,研究人員将MSK-IMPACT的測序結果與癌症體細胞突變目錄(Catalog of Somatic Mutations in Cancer,COSMIC)數據庫做了對比,發現有69%的體細胞突變數據庫中都沒有收錄!沒有與之相匹配的正常樣本測序結果的對比,這些突變是很難和一些罕見的遺傳變異區分開的。

      根據研究人員的介紹,傳統的臨床試驗招募患者通常是以癌症類型為标準,但基于MSK-IMPACT檢測,他們可以進行新型臨床研究,以基因的突變為标準,具有相同突變的患者,盡管可能癌症類型不同,但是可以使用同一種靶向藥物。比如前列腺癌、腎嫌色細胞癌、膠質母細胞瘤和胃癌中都有編碼區基因TP53的突變。

      主要癌種和主要基因突變的對應以及突變類型的比例TP53基因是這次研究中發現的最常見的一個突變基因,41%的患者都有攜帶,尤其是高級别漿液性卵巢癌(98%),食管腺癌(89%)和小細胞肺癌(85%)患者。其次是KRAS基因,攜帶者占所有患者的15%,有90%的胰腺癌患者和44%的結腸癌患者都攜帶它的突變。

      研究人員選取了常見的16種腫瘤,将MSK-IMPACT的檢測結果與TCGA(The Cancer Genome Atlas)數據庫做對比,發現在突變位點的鑒定上是高度一緻的。但是有一些TCGA中被發現突變頻率很高的基因在MSK-IMPACT的檢測下顯示的突變頻率更高,其中最具代表性的仍然是TP53,在前列腺癌中,MSK-IMPACT檢測的突變頻率是TCGA的4倍之多(29%和7%)。

      還有一些在TCGA中突變頻率不高的基因在MSK-IMPACT中卻很高,例如前列腺癌中的AR基因(18%和1%)和乳腺癌中的ESR1基因(11%和4%)。這說明MSK-IMPACT檢測所構建的數據庫與現有的常用數據庫的差異還是不小的。

      TERT啟動子突變(綠)和未突變(紅)患者的存活率對比,從左至右依次為黑色素瘤、尿路上皮癌和甲狀腺乳頭狀癌除了蛋白編碼基因,MSK-IMPACT也能夠檢測到一些重要的非編碼基因,例如TERT(端粒酶逆轉錄酶)基因。它的啟動子發生突變在膀胱癌(70%)、膠質瘤(67%)、甲狀腺癌(60%)和黑色素瘤(49%)中都屬常見,而這也是WES做不到的。通過MSK-IMPACT,研究人員還進一步發現,在同樣類型的癌症中,有這種突變的患者的生存率明顯低于沒有突變的患者。

      除了體細胞突變和非編碼基因的檢測外,MSK-IMPACT在突變标記(mutation siganures)方面的檢測也不在話下,突變标記可能能夠揭示患者所患癌症的原因和預測癌症療法響應的可能性。再舉個例子,DNA修複中的錯配修複(MMR)缺陷就是一種突變标記,在2015年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Johns Hopkins Kimmel癌症中心的研究人員指出,MMR缺陷的檢測可以用來預測抗PD-1/PD-L1藥物的響應情況,對于實現患者的“個性化治療”來說有很大益處[6]。

      前列腺癌患者腫瘤的變化情況(紅色箭頭所指)在MSK,就有一位55歲的前列腺癌患者因此而受益。這名患者沒有檢查出相關的常見體細胞突變,但是MSK-IMPACT的檢測結果顯示他的MUTYH基因上存在MMR缺陷,于是他加入了一項抗PD-L1免疫治療藥物的臨床試驗中,患者對藥物響應良好,MRI檢查顯示他的腫瘤在治療兩個多月後迅速縮小!

      研究人員發現,這10000多名患者中,36.7%都有至少一種可用MSK-IMPACT檢測到的突變,這意味着他們可以參與一些靶向藥物的臨床試驗。在研究中,去掉身體狀況不允許的和沒有治療意願的患者,最後有11%的患者都參與了MSK不同靶向藥物的臨床試驗。

      a:基因突變對應的FDA批準的生物标志物和藥物;b:患者攜帶情況的分布;c:患者參與針對不同基因突變的靶向藥物的臨床實驗數量Berger博士指出,實際上受益于MSK-IMPACT的患者的比例還要更高一些,因為10336名患者的數量是在2016年夏天達到的,到目前為止,患者已經超過16000名,而且這一數字還在以每月600-800的增量增長着!另外,随着患者的增加,MSK-IMPACT“數據庫”(數據庫地址http://cbioportal.org/msk-impact)中的癌基因也從341個增加到了468個[3],這些增長意味着未來會有更多的患者從MSK-IMPACT受益,同時也為MSK-IMPACT數據庫做出貢獻。

      參與了研究的Marc Ladanyi博士表示:“當我們發布了這個裡程碑研究時,我想我們是正在建立一個新的癌症檢測治療模式。”[2]

      參考資料:

      [1] Mutational landscape of metastatic cancerrevealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients.

      [2] http://www.newswise.com/articles/landmark-analysis-from-memorial-sloan-kettering-reveals-genomic-tumor-sequence-of-more-than-10-000-cancer-patients-using-msk-impact

      [3] https://www.mskcc.org/blog/reaching-milestone-researchers-report-results-first-10000-patients-analyzed-msk-impact

      [4] https://www.mskcc.org/msk-impact

      [5] https://www.mskcc.org/blog/new-tumor-sequencing-test-will-bring-personalized-treatment-options-more-patients

      [6] PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency.

      
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